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榮昌生物首獲澳洲臨床試驗許可!RC118,靶向Claudin18.2 ADC

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2021.07

7月30日,榮昌生物制藥(煙臺)股份有限公司宣布,已收到澳洲人類研究倫理委員會就抗體偶聯藥物(ADC)RC118Ⅰ期臨床試驗簽發的倫理許可,將在澳洲開展針對Claudin18.2表達陽性患者的局部晚期不可切除或轉移性惡性實體瘤的Ⅰ期臨床試驗。這是榮昌生物旗下藥品首次獲批在澳洲開展臨床試驗。


此前,7月19日,榮昌生物已向中國藥監局(NMPA)提交RC118在國內的臨床試驗申請,目前正在等待正式批準。據悉,RC118是國內申報臨床的第3款Claudin 18.2 ADC,也是榮昌生物繼RC48(維迪西妥單抗)、RC88、RC108之后開發的第4款ADC產品。


榮昌生物ADC產品線不斷完善、優化,背后是其“十年磨一劍”的創新堅守。早在十年前,公司就前瞻性地判斷ADC藥物是抗腫瘤藥物技術發展的重點方向,潛心布局ADC,建立了一個具有集成自主創新能力、涵蓋ADC開發及生產全過程的ADC平臺,實現了ADC領域的多個中國第一。6月9日,維迪西妥單抗(RC48)獲得中國藥監局上市批準,適用于至少接受過2種系統化療的HER2過表達局部晚期或轉移性胃癌(包括胃食管結合部腺癌)患者的治療,打破了ADC藥物領域無原創國產新藥的局面,填補了全球HER2過表達胃癌患者后線治療的空白。


此次在澳洲獲批臨床的RC118,是榮昌生物靶向Claudin18.2的ADC新藥。Claudins是一類存在于上皮和內皮緊密連接中的整合素膜蛋白。Claudin-18 是Claudin蛋白家族中的重要成員,是肺和胃上皮細胞緊密連接的一個主要成分,主要有兩個異構體:Claudin18.1和Claudin18.2,其中Claudin18.1主要在肺部表達,Claudin18.2主要在胃上皮細胞中表達,并在原發性惡性腫瘤中高度表達,如胃癌、乳腺癌、結腸癌和肝癌。目前,Claudin18.2已成為不少制藥公司關注的熱門靶點之一,迄今國內申報Claudin 18.2 ADC的公司包括榮昌生物在內共有3家。


RC118的抗體由榮昌生物與百奧賽圖合作,其在澳洲獲批臨床離不開當地CRO(合同研發)公司Accelagen的強力支持。據悉,Accelagen在生物醫藥和醫療儀器領域以及臨床試驗設計、臨床試驗計劃、臨床法規等方面均具有十分豐富的經驗。



■關于RC118


RC118是榮昌生物第四款進入臨床研究的抗體偶聯藥物(ADC)。它由重組的人源化抗Claudin18.2單克隆抗體和小分子微管抑制劑單甲基澳瑞他汀E(Monomethyl Auristatin E, MMAE)(一種半最大抑制濃度(IC50)在亞納摩爾等級范圍內的有效微管蛋白結合劑,作為毒素載荷),通過可被組織蛋白酶可剪切的連接子(Linker)彼此偶聯而成,并具有優化的藥物-抗體比率。Ⅰ期臨床研究將圍繞Claudin18.2表達陽性患者的各類實體瘤展開。


此前的2021年7月,榮昌生物已向中國國家藥品監督管理局(NMPA)提交了該產品的IND申請,目前正在等待正式批準,如若獲批將在中國啟動Ⅰ期臨床試驗。



■關于Claudin18.2


Claudin是一類存在于上皮和內皮緊密連接(tight junction)中的整合素膜蛋白。幾乎所有的脊椎動物都有Claudin蛋白。大多數物種只種Claudin,但人類有除了Claudin 13之外,從Claudin 1到Claudin 27的26種Claudin。Claudin-18 (CLDN18)是Claudin(CLDN)蛋白家族中的重要成員,肺和胃上皮細胞緊密連接的一個主要成分。CLDN18有兩個異構體:Claudin18.1和Claudin18.2。


目前,Claudin 18.2是研究得最為清楚的Claudin家族蛋白。在正常組織中,Claudin的表達具有高度組織特異性,僅在埋藏于胃粘膜上已分化的上皮細胞中表達,而且正常組織中的單克隆抗體基本上檢測不到。但是,惡性腫瘤的發生會導致緊密連接的破壞,使腫瘤細胞表面的Claudin18.2表位暴露出來,成為特定的靶點。因此,理論上,在胃癌(40%-80%)領域,針對Claudin18.2的治療性抗體具有更大的抗癌潛力和更低的毒性。目前在胃癌細胞系中,Claudin18.2已被證明參與了腫瘤細胞的增殖和趨化。此外,在胰腺癌(50%)、食道癌(30%)和非小細胞肺癌(25%)中也經常觀察到異常激活的Claudin18.2。


目前,全球針對 Claudin 18.2的產品類型包括單克隆抗體、雙特異性抗體、CAR-T和ADC。其中,開發中的單克隆抗體數量最多。


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